HABER MERKEZİ
Parkinson hastalığının beyin hücrelerine nasıl yayıldığını anlamak için yapılan yeni araştırmalar, hastalığın ilerlemesinde kritik bir rol oynayan iki proteinin varlığını ortaya koymaktadır. Bilim insanları, beyin hücrelerinin yüzeyinde bulunan Aplp1 ve Lag3 adlı proteinlerin, hastalığa neden olan zararlı alfa-sinükleinin nörondan nörona geçişini nasıl kolaylaştırdığını detaylı şekilde incelemişlerdir. Bu keşif, Parkinson hastalığının tedavisi için yeni bir umut kapısı açmış ve mevcut bir FDA onaylı ilacın bu amaçla kullanılabileceğini göstermiştir.
Geçen yıl yayınlanan ve uluslararası bilim insanları tarafından hazırlanan araştırma makalesi, Aplp1 ve Lag3 proteinlerinin toksik alfa-sinükleinin beyin hücrelerine girmesinde nasıl birlikte çalıştığını ayrıntılı biçimde açıklamaktadır. Johns Hopkins Üniversitesi'nden nörobilimci Xiaobo Mao, Haziran 2024'te yaptığı açıklamada, bu iki proteinin etkileşim mekanizmasının anlaşılmasının Parkinson hastalığının ilerlemesini anlama konusunda yeni bir perspektif sunduğunu belirtmiştir. Araştırmacılar, bu bulguların hastalığın patolojisini hedef alan ilaçların geliştirilmesinde önemli bir adım olduğunu vurgulamışlardır. Alfa-sinükleinin normalde nöronların iletişim kurmasına yardımcı olsa da, yanlış katlandığında ve çözünmez hale geldiğinde ciddi nörolojik hasara yol açtığı bilinmektedir.
Umut verici bir gelişme olarak, Aplp1 ile etkileşime giren Lag3 proteinini hedef alan FDA onaylı bir melanom ilacının, deneysel hayvan modellerinde hastalığın ilerlemesini engellediği bulunmuştur. Bu ilaç, nivolumab/relatlimab kombinasyonu olarak bilinmekte ve kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Araştırmacılar, normal farelere bu Lag3 antikoru içeren ilacı uyguladıklarında, Aplp1 ve Lag3'ün etkileşiminin durduğunu ve nöronlarda hastalığa neden olan alfa-sinükleinin oluşumunun neredeyse tamamen engellendiğini gözlemlemişlerdir. Johns Hopkins Üniversitesi'nden nörobilimci Ted Dawson, anti-Lag3 antikorunun fare modellerinde alfa-sinükleinin yayılmasını önlemede başarılı olduğunu ve Aplp1'in Lag3 ile yakın ilişkisi nedeniyle bu yaklaşımın daha iyi etkinlik gösterdiğini ifade etmiştir.
Dünya çapında 8,5 milyondan fazla insanın Parkinson hastalığı ile yaşadığı ve bu hastalığın Alzheimer'dan sonra en yaygın ikinci nörodejeneratif hastalık olduğu bilinmektedir. Hastalık ilerleyici bir niteliğe sahip olup, günümüzde henüz tedavi edilemez durumdadır. Çoğu zaman semptomlar ortaya çıktıktan sonra teşhis konulabilmektedir. Hastalar titreme, kas sertliği, denge sorunları, konuşma güçlüğü, uyku düzenleri bozukluğu ve ruh sağlığı sorunları gibi çeşitli semptomlarla karşı karşıya kalırlar. Hastalığın ileri aşamalarında, hastalar yürüme ve konuşma konusunda ciddi zorluklar yaşayabilmektedir. Parkinson semptomlarının çoğu, ince motor kontrolde yer alan substantia nigra adlı beyin bölgesindeki dopamin üreten nöronların kaybından veya işlev bozukluğundan kaynaklanmaktadır.
Hastalığın temel mekanizmasında, nörondan nörona hareket eden ve öncelikle yanlış katlanmış alfa-sinükleinden oluşan anormal protein yumruları olan Lewy cisimcikleri yer almaktadır. Bu zararlı protein yumruları, nöronlar arasında yayılarak hastalığın ilerlemesine neden olmaktadır. Ancak, alfa-sinükleinin Parkinson hastalığının doğrudan bir nedeni mi yoksa bir semptomu mu olduğunu belirlemek bilim insanları için hala zor bir sorudur. Fareler üzerinde yapılan önceki çalışmalar, Lag3 proteininin alfa-sinükleinin hücrelere girmesinde önemli bir rol oynadığını ve nöronlarda Parkinson hastalığı patolojisinin yayılmasını kolaylaştırdığını göstermiştir. Lag3'ü genetik olarak silmek bu süreci önemli ölçüde engellemiş olsa da, süreci tamamen önleyememiştir. Bu bulgu, nöronların yanlış katlanmış alfa-sinükleini almasında başka proteinlerin de rol oynadığını göstermiştir.
Johns Hopkins nörobilimcisi Valina Dawson, daha önceki çalışmalarında Lag3'ün nöronların alfa-sinükleini emmesine yardımcı olan tek hücre yüzeyi proteini olmadığını göstermiş ve bu nedenle en son deneyimde Aplp1 proteinini incelemeye yönelmişlerdir. Bilim insanları, Aplp1 veya Lag3'ten ya da her ikisinden yoksun genetiği değiştirilmiş farelerle kapsamlı testler gerçekleştirmişlerdir. Araştırmanın sonuçları, Aplp1 ve Lag3'ün her birinin bağımsız olarak beyin hücrelerinin zararlı alfa-sinükleini emmesine yardımcı olabileceğini, ancak birlikte çalıştıklarında alımı önemli ölçüde artırdığını ortaya koymaktadır. Fareler hem Aplp1 hem de Lag3'ten yoksun olduğunda, zararlı alfa-sinükleinin yüzde 90'ı daha azı sağlıklı beyin hücrelerine girmiştir. Bu sonuç, her iki protein de eksik olduğunda zararlı protein yumrularının daha büyük bir miktarının sadece birinin silinmesine kıyasla engellendiğini göstermektedir.
Araştırmacıların bir sonraki adımı, Lag3 antikorunu Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığının fare modellerinde test etmek olacaktır. Önceki araştırmalar, Lag3'ün Alzheimer hastalığında da bir hedef olarak işaret edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalar, mevcut FDA onaylı ilacın diğer nörodejeneratif hastalıklara karşı da etkili olabileceğini ortaya koymak için önemlidir. Bilim insanları, bu bulguların Parkinson hastalığı ve diğer nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini önemli ölçüde yavaşlatabilecek yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yol açabileceğini düşünmektedir. Mevcut bir FDA onaylı ilacın bu amaçla kullanılabilmesi, klinik uygulamaya geçiş sürecini hızlandırabilir ve hastalar için yeni umut yaratabilir.