DR. SEVDA SARIKAYA / sevda.sarikaya@stargazete.com
Alzheimer hastalığı ve diğer demansların bilenen kesin bir tedavisi yok. Mevcut ilaçlarla ancak hastalığın gidişi yavaşlatılıyor ve davranış sorunları kısmen ortadan kaldırılabiliyor. İlaç tedavisinin yanında bu hastalık için daha önemli olan hastaya bakım verenlerin eğitilmesi. Çünkü bazı davranış sorunlarının altında yatan genellikle hastaya bakanların yanlış yaklaşımları oluyor. Bu sene 4. yılına giren sosyal sorumluluk projesi olarak yürüttüğüm Alzheimer Okulu projemde, hasta yakınlarına bu konuları anlatıyorum. İhtiyacı olan hasta yakınları sonraki dönemler için başvurabilirler.
Şimdi gelelim ilaç tedavisi anlamında yürütülen çalışmaların ne durumda olduğu konusuna. Alzheimer için en son onay alan ilacın üzerinden 18 yıl geçti. Bu çok uzun bir süre, hastalar ve yakınları çaresizler. Bu kadar zaman içerisinde 50'ye yakın molekül faz3 çalışma aşamasına ulaşsa da başarısızlıkla sonuçlandı. Bunun nedeni olarak; çalışmaların orta ve ileri hastalar üzerinde yapılmış olması gösterildi. Tedavi çalışmalarına erken başlangıçlı ya da henüz hastalık başlamamış ama riski yüksek olanlar dahil edildiğinde başarı oranının daha yüksek olacağı düşünülüyor.
Yeni tedavi çalışmalarında hedef alınan başlıca mekanizmaları maddeleyerek başlayacağım. Hepsini anlatabilmem mümkün değil. Çünkü şu an için üzerinde çalışılan molekül sayısı 130'un üzerinde.
1. Beta amiloid plaklarını hedef alan moleküller: Alzheimer hastalarının beyninde biriken bu patolojik proteinler, beyin hücrelerinin ölümüne neden oluyor. Bu mekanizma üzerinden çalışılan birçok molekül var. En yakın zamanda FDA'den onay almaya en çok yaklaşan Aducanumab adında beta amiloid plaklarını hedef alan monoklonal antikor vardı. Hâlâ dosyası FDA'de değerlendirmede. DAHA önce ENGAGE ve EMERGE adında iki adet faz 3 çalışması bulunan ilacın EMBARK adında yeni bir faz 3 çalışması daha başlatıldı. Damardan 4 haftada bir uygulanacak ilacın çalışması iki yıla yakın sürecek. Yüksek doz uygulanan hastaların skorlarında yüzde 23 düzelme gözlendi. FDA değerlendirmesi Haziran-2021'e ertelendi. BAN2401 adında aynı mekanizma üzerinden etki eden diğer bir molekülün CLARITY isimli faz 3 çalışması devam ediyor. Faz 2 çalışmasında hastalık skorlarında yüzde 30 düzelme sağladığı gösteren bu molekülün çalışması iki koldan ilerliyor. Birincisi henüz hasta olmamış ama hastalık riski yüksek olanlara düşük doz tedavi, ikincisi ise ılımlı zihinsel yıkım ya da erken evre Alzheimer hastalarına yüksek doz tedavi şeklinde. 2022 yılında çalışmanın tamamlanması planlanıyor. Aynı mekanizma üzerinden etki eden gantenerumab isimli molekülün GRADUATE 1-2 adındaki faz 3 çalışması halen devam ediyor. DIAN-TU çalışması başarısızlıkla sonuçlanan molekülün daha yüksek dozlarda başarı göstereceğine inanarak devam ettirilen faz 3 çalışmalarının 2022 yılında sonuçlanması planlanıyor. Beta amiloid plaklarını hedef alan bir de aşı çalışması var. CAD106 adı verilen molekülle ilgili aşı çalışmasının 2025 yılında tamamlanması bekleniyor.
2. Tau yumaklarını hedef alan moleküller: Alzheimer hastalığında beyinde biriken patolojik proteinlerden bir tanesi de fosforilize taudur. Bu grubun başarıya en yaklaşmış olan ilacı LMTX. Bununla ilgili daha önce de yazmıştım. LMTX'le yapılan ilk çalışmalar başarısızlığa uğramıştır. Sonradan fark edilmiştir ki başka ilaçlarla birlikte kullanıldığında etkisini gösteremiyor. Tek başına kullanıldığında Alzheimer hastalarında düzelme sağlıyor. Şu anda LUCIDITY adıyla bir faz 3 çalışması daha yapılıyor. Bu yılın sonunda sonuçların açıklanması bekleniyor. Tau yumaklarını hedef alan bir de aşı çalışması var. AADvac1 isimli molekülle ilgili son sunum Viyana'daki AD/PD-2020 kongresinde yapıldı. Aşının patolojik tau miktarını yüzde 53 azalttığı gösterildi. Faz 3 çalışması bekleniyor.
3. Barsak florası üzerinden etki eden ilaçlar: Bunun en bilineni son dönemde çok konuşulan ve Çin'de kullanım onayı almayı başarabilen oligomannate isimli molekül. Bu molekül Alzheimer hastalığında barsakta oranı değişen bakterilerin ürettiği maddelerin oranını değiştiriyor. Alzheimer hastalığında bu bakterilerin ürettiği metabolitler Th1 hücrelerinin artışına neden oluyor. Kan-beyin bariyerinden geçen Th1 hücreleri yangı reaksiyonunu tetikleyerek ve direkt amiloid plaklarına bağlanarak miktarını azaltıyor. Barsaktaki metabolitlerin dengesini değiştiren bu ilaç, beyindeki yangı reaksiyonunu azaltıyor. Dokuz ülkenin dahil olduğu yeni bir 3. Faz çalışması daha başlatıldı. Bu ilacı bana çok soran var. ABD'de henüz onay almadı. Çin'den ilacı getirtmeyi tercih eden 10-15 hastamın yakınlarından aldığım bilgilere göre hiçbir farklılık görememişler. Çalışma sonuçlarını bekleyip göreceğiz.
4. İnflamasyonu (yangı) azaltmayı hedefleyen ilaçlar: Alzheimer hastalığında beyinde biriken plaklar ve yumaklar yangı reaksiyonuna neden olur. Bu reaksiyonu azaltan ilaçların, hastalığa iyi geleceğinin düşünülmesi üzerine kurulmuş bir hipoteze yönelik geliştirilen ilaçlardır. Son dönemde bu mekanizma üzerinden etki gösteren bir kanser ilacı olan Sargromostim çalışmasının sonuçları umut vermiştir. Geçtiğimiz yıl Uluslararası Alzheimer Konferansı'nda sunulan, Faz 2 çalışma sonuçları bu yıl yayımlanan, Sargromostimin, Alzheimer hastalarındaki hafıza kaybına olumlu etki gösterebileceği düşünülüyor. Alzheimer hastalığında inflamasyon(yangı) artıyor. Otoimmun bir hastalık olan romatoid artritlilerde Alzheimerin daha az görüldüğü biliniyor. Bu hastalarda inflamasyon öncesi bir molekül olan GM-CSF'nin arttığı gözlenmiş. Alzheimerden koruyanın bu molekül olduğu düşünülüyor. Sargramostim bir GM-CSF varyantı. Colorado Üniversitesi'nde yapılan çalışmada, sargramostim sonrası hafıza puanlarında anlamlı yükselme saptanırken diğer zihinsel alanlarda belirgin değişiklik gözlenmemiş. Daha yüksek katılımcıyla yeni çalışması planlanıyor. Bu yıl içerisinde sonuçlanması beklenen ALZT-OP1 molekülünün faz 3 çalışması da(COGITE) aynı mekanizma üzerinden etki ediyor. Kullanımı da kolay olan bu ilaç iki parçadan oluşuyor. Birisi burundan inhalasyon yoluyla alınan kromolin, diğeri de ağızdan alınan ibuprofen.
5. Diğer mekanizmalar üzerinden etki eden ilaçlar: Bunlardan umut verici bir tanesi Simufilam. Yakın zamanda ara sonuçları açıklanan ilaç çalışmasında hedef Filamin A adı verilen, Alzheimer hastalığının patolojisinde rolü olduğu düşünülen proteinin anormal formu. Ara sonuçlarda başarılı görülen simufilam çalışmasının 2022 yılında tamamlanması bekleniyor. Başka bir moleküle ait çalışma da Mart ayında ABD'nin düzenlediği Alzheimer toplantısında duyuruldu. Aslında bir epilepsi ilacı olan levetirasetam, hafif zihinsel yıkımı olan ve erken Alzheimer hastalarında deneniyor. Beynin hafıza merkezi olan hipokampuslarda, amiloid plaklarının neden olduğu bir hiperaktivite saptanmış. Bundan yola çıkarak bir epilepsi ilacı olan levetirasetamın hiperaktiviteyi aynı epilepside olduğu gibi ortadan kaldırılabileceği düşünülmüş. Çalışmanın sonuçlarının Eylül-2022'de açıklanması bekleniyor.
En özet haliyle Alzheimer hastalığındaki yeni tedavi çalışmalarını anlatmaya çalıştım. Pandemi döneminde 1000'in üzerindeki tedavi çalışması durdurulmak zorunda kalındı. Bu da çalışmaların beklenen tarihin daha ötesinde tamamlanabileceğini gösteriyor. Umarım en kısa sürede tamamlanır ve bekleyişlerimiz uzun sürmez.